Остеопетроз (мраморная болезнь)

Проф. Полина Степенски Заведующая отделением ТКМ и иммунотерапии у детей и взрослых

Остеопетроз (мраморная болезнь) — редкая наследственная патология, характеризующееся поражением скелета. Заболевание проявляется уплотнением костей и уменьшением костномозговых каналов. В результате кости становятся более хрупкими, появляется склонность к патологическим переломам, нарушается работа системы кроветворения.

Общие сведения

Впервые остеопетроз (мраморная болезнь) был описан в 1904 году, Албертс-Шенбергом, немецким врачом. Средняя заболеваемость составляет 1 на 200 – 300 тыс детей. В некоторых регионах остеопетроз встречается чаще — в Чувашии показатель составляет 1 на 3,5 тыс. новорожденных.

Патогенез

Патогенез остеопетроза (мраморной болезни) изучен мало. В нормальной костной ткани функционируют два типа клеток — остеобласты и остеокласты. Первые отвечают за выработку неминерализованного межклеточного матрикса кости, принимают участие в его обызвествлении, регулируют обмен фосфора и кальция. Основная функция остеокластов — резорбция костной ткани, или разрушение отживших компонентов. Ремоделирование — нормальный процесс, который необходим для того, чтобы костная ткань оставалась крепкой и здоровой.

При остеопетрозе (мраморной болезни) наблюдается недостаток карбоангидразы — биологически активного вещества, фермента, регулирующего работу протонового насоса остеокластов. В итоге  резорбция костной ткани нарушается, а ее образование — продолжается. Кость становится плотной и хрупкой. Полости внутри костей замещаются соединительной тканью, в результате чего нормальное функционирование костного мозга становится невозможным. У пациента развивается анемия, лейкопения, тромбоцитопения. Компенсаторно увеличиваются лимфатические узлы, печень и селезенка. При передавливании черепно-мозговых нервов появляется неврологическая симптоматика. Из-за повышенной хрупкости костей у больных отмечаются переломы, чаще всего бедренной кости. Часто они осложняются гнойным остеомиелитом и сепсисом.

Классификация

По типу наследования различают следующие типы остеопетроза (мраморной болезни):

• аутосомно-доминантный;
• промежуточный;
• аутосомно-рецессивный, или Х-сцепленный.

Различные типы остеопетроза отличаются выраженностью признаков и симптомов.

Аутосомно-доминантный остеопетроз, или поздняя мраморная болезнь, является относится к легким формам. В некоторых случаях у пациентов необычно плотные кости обнаруживают случайно, при выполнении рентгенографии по поводу других заболеваний. Основные клинические проявления — множественные переломы костей, сколиоз и другие аномалии позвоночника, артрит тазобедренных суставов, остеомиелит. Признаки проявляются в позднем детстве или подростковом возрасте.

Аутосомно-рецессивный остеопетроз (ранняя мраморная болезнь) относится к более тяжелым формам. Болезнь проявляется в раннем детстве, переломами костей после незначительных ударов и падений. Аномально плотные кости черепа пережимают черепно-мозговые нервы, что приводит к потере зрения, слуха и параличу лицевых мышц. Нарушается функция костного мозга, развивается гипопластическая анемия. Из-за недостатка лейкоцитов пациенты склонны к рецидивирующим инфекциям. В наиболее тяжелых случаях нарушения со стороны костного мозга несут опасность для жизни ребенка.

В литературе описан также промежуточный тип остеопетроза, или мраморной болезни. Эта форма расстройства может иметь аутосомно-доминантный или аутосомно-рецессивный тип наследования. Как и в предыдущих случаях, патология характеризуется частыми переломами и анемией, но опасные для жизни осложнения со стороны костного мозга отсутствуют.

Очень редко встречается Х-сцепленный остеопетроз (Х-сцепленная мраморная болезнь). В дополнение к аномально плотным костям, эта форма характеризуется лимфедемой — отеком мягких тканей, вызванном скоплением лимфы, и ангидротической эктодермальной дисплазией, поражающей кожу, волосы, зубы и потовые железы. Больные также имеют иммунодефицит, что обусловливает тяжелое течение рецидивирующих инфекционных заболеваний.

Причины

Различные виды остеопетроза (мраморной болезни) вызывают мутации, по меньшей мере, в девяти генах. Нарушения в гене CLCN17 вызывает аутосомно-доминантный остеопетроз в 75% случаев, аутосомно-рецессивный — в 10 – 15% случаев, промежуточный — у 100% больных. Около 50% промежуточной формы мраморной болезни вызывают мутации в гене TCIRG1. Х-сцепленную форму патологии вызывают нарушения в гене IKBKG. Изменения в других генах являются менее распространенными причинами остеопетроза.

Симптомы

Основными симптомами остеопетроза, или мраморной болезни, являются:

• патологические переломы;
• анемия, как результат поражения кроветворной системы;
• неврологические расстройства;
• снижение иммунитета;
• нарушения слуха, зрения;
• увеличение печени, селезенки;
• отставание в физическом и психомоторном развитии.

Как видно, клинические признаки остеопетроза довольно разнообразны. Их выраженность определяется формой патологии и возрастом пациента.

В большинстве случаев дети с остеопетрозом (мраморной болезнью) низкого роста, инфантильны. Подкожно-жировая клетчатка выражена слабо. Ребенок начинает поздно ходить. Зубы также появляются поздно, легко поражаются кариесом, выпадают. Внешние очертания костей изменяются мало, в основном за счет утолщения эпифизов длинных трубчатых костей, или же не изменяются совсем. Довольно характерны изменения черепа, ребер и грудной клетки, варусные деформации конечностей, искривления позвоночника. В тяжелых случаях патология поражает кости таза и лопатки.

Выраженность патологических изменений в разных отделах скелета при остеопетрозе не одинакова. Наиболее сильно мраморная болезнь касается костей, образующих основание черепа и длинных трубчатых костей.

Склеротическое утолщение костей основания черепа при остеопетрозе является причиной сужения его отверстий и каналов. В связи с этим у больных развивается атрофия зрительного нерва, нарушается слух. Другие черепно-мозговые нервы поражаются несколько реже.

Основная причина анемии — вытеснение костного мозга костными массами. В тяжелых случаях изменения со стороны кроветворной системы развиваются внезапно, быстро прогрессируют, и становятся причиной летального исхода. В более легких случаях анемия может наблюдаться годами.

Увеличение печени и селезенки при остеопетрозе обусловлено образованием внекостномозговых очагов кроветворения. На вскрытиях иногда обнаруживают экстрамедуллярные очаги кроветворения, локализованные под надкостницей, под твердой мозговой оболочкой.

У некоторых больных отмечаются аномальные накопления кальция в головном мозге, которые становятся причиной эпилепсии. Также наблюдаются умственная отсталость и ацидоз почечных канальцев — одна из форм почечной недостаточности.

Анализы и диагностика

Первый этап диагностики остеопетроза, или мраморной болезни — беседа с врачом. В ходе опроса доктор соберет жалобы пациента, оценит их динамику, характер, установит время их появления и возможную причину. Следующий этап — лабораторное и инструментальное обследование. Из дополнительных методов исследования пациенту рекомендуют:

• общеклинический анализ крови;
• биохимический скрининг;
• рентгенологическое исследование костей;
• КТ или МРТ.

В общем анализе крови при остеопетрозе (мраморной болезни) наблюдается снижение концентрации гемоглобина и всех форменных элементов крови. Также определяется анизоцитоз, пойкилоцитоз, полихроматофилия и эритробластоз.

С помощью биохимического анализа крови обнаруживают недостаток кальция и фосфора, хотя, в некоторых случаях, эти показатели при остеопетрозе (мраморной болезни) могут оставаться в пределах нормы.

Патологические изменения в костях при остеопетрозе помогает выявить рентгенографическое исследование. Для уточнения диагноза рекомендуют провести рентгенографию черепа, бедер и позвоночника. На всех снимках обнаруживают резкое уплотнение костной ткани. Эпифизы трубчатых костей закруглены, в метафизарных отделах обнаруживают утолщение, похожие на булаву, в некоторых случаях — участки поперечного просветления. Кортикальный слой и костномозговой канал не просматриваются, кости абсолютно не прозрачны для рентгеновского излучения.

КТ и МРТ — высокоинформативные методы исследования внутренних органов, с помощью которых можно получить послойное изображение костей. Исследование помогает оценить структуру костной ткани и определить степень поражения при остеопетрозе.

Особое место в диагностике остеопетроза (мраморной болезни) занимает комплексная дородовая диагностика. Ее можно провести уже на 8 неделе беременности. Цель исследования — определить наличие склонности к заболеванию у плода. В случае получения положительных тестов, пара может принять правильное решение по поводу дальнейшего созранения беременности.

Лечение

Лечение остеопетроза, или мраморной болезни — сложный процесс. Ранее оно включало только симптоматические мероприятия — железосодержащие препараты, переливание крови, прием глюкокортикоидов, витаминов. Заболевание завершалось инвалидностью и летальным исходом.

На сегодняшний день лечение остеопетроза проводится с помощью трансплантации костного мозга. Операция позволяет излечить даже злокачественные формы патологии, при которой больные погибли бы через 2 – 3 года.

Костный мозг для пересадки при остеопетрозе могут брать от родственника или подходящего неродственного донора. Если вмешательство прошло успешно, развитие остеопетроза останавливается. Важно понимать, что устранить осложнения, которые уже развились, с помощью трансплантации невозможно, поэтому оптимально проводить операцию в первые полгода жизни ребенка.

Из дополнительных методов лечения остеопетроза (мраморной болезни) применяют:

• кальцитриол — стимулирует резорбцию костной ткани, останавливает ее разрастание;
• интерферон — активирует работу лейкоцитов, уменьшает объем губчатых костей, нормализует уровень форменных элементов крови. Для лучшей эффективности его рекомендуют назначать совместно с кальцитонином;
• эритропоэтин — препарат, стимулирующий образование эритроцитов;
• глюкокортикоиды — предупреждают гипопластическую анемию, уплотнение костей.

С целью укрепления мышечной ткани пациенту с остеопетрозом, или мраморной болезнью, рекомендуют физиотерапевтическое лечение, диету, лечебную физкультуру, массажи, санаторно-курортное лечение.

При патологических переломах при остеопетрозе применяют стандартные методы лечения — репозицию, наложение гипсовой повязки, скелетное вытяжение. При переломах шейки бедренной кости показано эндопротезирование. С целью устранения варусной деформации голеней проводят остеотомию. При остеомиелите назначают антибактериальные средства широкого спектра действия, иммобилизацию, вскрытие и дренаж гнойников.

Прогноз

Если лечение остеопетроза начато своевременно, прогноз для жизни и здоровья пациента обычно благоприятен. Исключение составляют злокачественные формы, которые рано проявляются и сопровождаются поражением костного мозга. Основная причина летального исхода — нарастающая анемия или септикопиемия при остеомиелите.